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母子姐弟分解HER2低抒发乳腺癌的检测法式化、异质性以及AI支持IHC判读的欺诈远景。
东说念主表皮助长因子受体 2(HER2) 是展望乳腺癌HER2靶向休养预后和灵验性的首要生物瑰丽物。新式HER2抗体药物偶联物（ADC）的出现使得HER2 现象的二元分类（即阳性和阴性）舒缓向三元分类（即HER2 0、HER2低抒发和HER2阳性）搬动。乳腺癌HER2低抒发的异质性一直以来备受热心，这种异质性奏凯影响了HER2靶向休养的疗效。因此，准确识别乳腺癌的HER2抒发现象至关首要。比年来，东说念主工智能 (AI) 发展迅速，已正常欺诈于乳腺癌病理会诊规模。接洽线路，AI不错权臣提高病理学家在乳腺癌HER2判读中的一致性和准确性。现在在HER2低抒发乳腺癌规模，针对其检测前的质料放弃、肿瘤异质性的最新进展以及AI的欺诈等方面，也曾激发了正常而潜入的盘考。近期，河北医科大学第四病院刘月平讲授发表了一篇综述报说念《HER2-low breast cancer: insights on pathological testing》，旨在潜入探讨HER2低抒发乳腺癌的最新检测指南及进展，以期范例和完善该疾病的病理检测过程，为乳腺癌患者提供愈加精确和个性化的休养决议。
HER2低抒发乳腺癌检测前的质料放弃
2021版法国HER2检测指南强调了HER2检测前质料放弃的首要性。具体来说，样本的冷缺血时候必须尽可能短，活检样本在几分钟内固定，手术标本在一小时内固定。保举的固定液为10%中性福尔马林缓冲液，固定时候为6-72小时[2]。此外，除冷缺血时候和固定时候外，生物瑰丽物的检测还可能受到组织处理过程中各式身分的影响。例如来说，在石蜡切片中，HER2的免疫反馈性跟着时候的推移呈现出舒缓恶化的趋势。Mirlacher 等东说念主[3]在洽商的执行条目下分析4℃下储存6个月的切片和崭新切片，遵守线路，与崭新切片比拟，贮存切片中HER2 阳性率从16.3%降至9.6%(P=0.0047)。本接洽说明了石蜡切片储存时候对免疫组化 (IHC) 分析遵守的权臣影响。Forse 等东说念主的接洽[4]解说未染色石蜡切片-80℃弥远保存对乳腺癌HER2评估无彰着影响。不同石蜡切片储存条目和时候会影响乳腺癌标本的IHC检测遵守。
鉴于HER2低抒发宗旨的崇拜提倡，使得别离HER2 IHC 0和1+显得尤为首要，然则IHC 0和1+之间的各异极小，因此探索未染色石蜡切片储存时候对HER2低抒发IHC检测遵守的影响十分关键。这是为了幸免由于储存时候过长而导致HER2低抒发乳腺癌的误判，从而影响休养决策和患者预后。《中国乳腺癌HER2 检测指南（2019版）》建议未染色切片在室温下扬弃不应超越6周，以防护抗原丢失。
河北医科大学第四病院接洽团队针对石蜡切片保存时候对浸润性乳腺癌HER2抒发的影响进行了潜入的探索，并于2023年在第112届USCAP年会上公布。遵守线路，弥远储存未染色的石蜡切片会导致HER2抒发水平下落，尤其是在HER2低抒发乳腺癌患者中。关于乳腺癌未染色的石蜡切片，建议在4周内进行HER2染色，以防护抗原丢失[5]。如若进行HER2检测的切片储存时候延迟且抒发呈阴性，建议使用崭新切片再行检测。然则，这些遵守需要浩繁临床接洽进一步考据。
不同HER2检测抗体的特异性和贤慧度不同
现在几种HER2 IHC检测抗体用于检测乳腺癌中HER2卵白抒发，它们在特异性和敏锐性上存在各异。一项接洽线路[6]，HercepTest和PATHWAY 4B5在检测HER2阴性（IHC 0、1+、2+，无ISH基因扩增）和阳性（IHC 3+、2+，有ISH基因扩增）病例方面具有高度一致性（98.2%）。在PATHWAY 4B5判读为透顶阴性的41例肿瘤中，仅19例 (46.3%) 在使用 HercepTest(mAb) 时未染色，对应于根据Ventana评分算法更严格界说的IHC 0类别。其余8例袭取HercepTest染色评估为HER2低抒发（7例IHC 1+和1例IHC 2+伴FISH阴性）；14例为HER2超低抒发（肿瘤细胞阳性百分比<10%）。该接洽标明HercepTest在HER2低抒发检测中具有更高的贤慧度。与HercepTest比拟，Pathway 4B5线路出细胞质非特异性染色；与Pathway 4B5不同，HercepTest在一些正常乳腺导管细胞中线路弱至中等强度染色。这标明不同HER2抗体染色的特异性存在各异。期待更多接洽针对多种HER2抗体在检测HER2低抒发发生率方面的影响进行潜入探讨，以期更为精确地筛选出大略从HER2低抒发靶向休养中获益的特定东说念主群。
HER2低抒发异质性检测
基因异质性和卵白异质性是HER2抒发肿瘤瘤内异质性 (ITH) 的两个首要部分。ASCO/CAP（2013版）建议将HER2基因异质性界说为存在HER2拷贝数和/或 HER2/CEP17比值不同的单个细胞群，至少占总共这个词肿瘤细胞群的10%。2023年英国HER2检测指南指出，在HER2卵白抒发水平上，异质性被界说为在<10%的肿瘤中有齐全、强或中等细胞膜染色的任何细胞簇（亚克隆）；况且IHC 2+应通过原位杂交 (ISH) 进行检测。如若亚克隆细胞在<10%的其他区域阴性肿瘤中线路弱染色，则肿瘤评分为1+。因此，需要仔细查抄粗针穿刺活检 (CNB) 标本，以识别具有不同HER2染色花式的肿瘤细胞群。
2022年发表在《当代病理学》上的一项接洽线路[7]，281例乳腺癌患者中有31%为HER2 低抒发，其中HER2 IHC 1+异质性较大。因此，准确识别HER2低抒发的异质性关于制定合乎的休养决议和展望乳腺癌患者的预后至关首要。2021版法国HER2检测指南（2021版）建议明确敷陈HER2 IHC检测遵守的三个构成部分，包括HER2染色细胞膜的齐全或不齐全性、染色强度（需要在高倍镜下仔细不雅察）以及阳性浸润肿瘤细胞的百分比。
比年来，接洽者提倡了一种称为HER2微异质性的HER2异质性的新宗旨。现在依靠基因-卵白检测 (GPA) 循序进行检测，这种手艺由 Downs-Kelly 等最初建造[8]，它鸠集了HER2 IHC和HER2 ISH检测形势，不错在吞并组织切片上同期进行，允许病理学家在单细胞水平对HER2基因和HER2卵白抒发水平进行评分。Nitta 等东说念主的接洽遵守[9]标明该循序不错检测HER2基因扩增而HER2卵白不外度抒发的乳腺肿瘤细胞群。HER2基因与卵白在单个细胞水平上的这种错配被称为“HER2微异质性”。Osamura等东说念主的接洽遵守[10]辅导HER2微异质性可能是HER2靶向休养耐药的生物学机制。HER2微异质性异种移植模子接洽标明，抗HER2抗体的疗效取决于过抒发HER2卵白的HER2基因扩增肿瘤细胞与不抒发HER2卵白的HER2基因扩增肿瘤细胞的比值[11] 。因此，进一步探索HER2微异质性可能是HER2异质性接洽的主张之一。
AI 支持HER2低抒发乳腺癌精确会诊的进展
比年来，AI在支持HER2低抒发乳腺癌IHC精确判读方面发展迅速。Marra 等东说念主[12]以IHC和HER2 mRNA抒发相鸠集为金法式，试图通过深度学习循序，使用苏木精-伊红 (H&E) 染色切片的全玻片图像 (WSI) 展望乳腺癌的HER2现象。当别离HER2低抒发、HER2扩增和HER2真阴性的病例时，模子的受试者职责特征弧线面积达到0.78，敏锐性为76%，特异性为73%，阳性展望值为97%，阴性展望值为21%，F1评分为0.85，标明AI模子不错别离透顶短少HER2卵白抒发和mRNA的肿瘤与HER2低抒发肿瘤。Atallah等东说念主[13]通过AI模子基于mRNA水平对HER2 IHC 0和1+的阈值进行了空洞化和再行界说，提倡将HER2 >10%微小不齐全膜染色的阈值更新为≥20%。该接洽对HER2在不同抒发花式下的阈值进行了退换，展示了雠校评分与临床病理学特征之间更密切的关联。
河北医科大学第四病院接洽团队曾潜入探索了AI在乳腺癌HER2 IHC 0和1+准确别离中的欺诈[14]，遵守标明，AI支持判读权臣升迁了病理学家对HER2 IHC 0和1+判读的精确性和一致性，稀奇是在HER2 IHC 1+病例中。此外，在HER2异质性病例中AI也能提高判读的准确性，尤其在散在型病例中发达凸起。这项接洽初度说明了AI在支持病理学家别离HER2 IHC 0和1+以及升迁异质性病例判读质料中的实用价值。值得珍重的是，2023版英国HER2检测指南建议在将AI欺诈于临床实行之前，需要进行严格的考据和质料放弃。在存在异常染色花式的情况下，自动图像分析手艺判读HER2的准确性仍待进一步评估，如期的审查和监测将有助于裁减格外分类的风险。现在，自动图像分析手艺和AI模子尚未获批用于惯例会诊中的HER2现象评估。然则，若过去出现新的可靠左证，将对此进行审查，并制定相应的评价研究。
论断
比年来，病理学家一直热心未染色石蜡切片的保存时候和保存条目对HER2低抒发IHC染色的影响，河北医科大学第四病院接洽遵守线路室温保存石蜡切片的最好时候为4周内，可灵验幸免抗原的丢失。异质性在HER2低抒发乳腺癌中较为常见，况且HER2微异质性关于进一步细分HER2异质性提倡了更高的要求。既往接洽也标明HER2微异质性可能影响HER2靶向休养的疗效，其在HER2靶向休养耐药中的生物学机制及展望乳腺癌预后方面的潜在作用仍需大型多中心接洽进一步探讨。跟着AI手艺的速即发展，其在支持IHC定量分析方面的作用日益突显。敬佩跟着接洽的进一步潜入，AI将协助病理医师处置HER2低抒发乳腺癌病理会诊的痛点和难点，为乳腺癌的精确诊疗提供有劲复古，并最终使乳腺癌患者受益。
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参考文件：
[1]Liu Y. HER2-low breast cancer: insights on pathological testing. Transl Breast Cancer Res. 2023 Apr 30;4:15.
[2]Franchet C, Djerroudi L, Maran-Gonzalez A, et al. 2021 update of the GEFPICS' recommendations for HER2 status assessment in invasive breast cancer in France. Ann Pathol 2021;41:507-20.
[3]Mirlacher M, Kasper M, Storz M, et al. Influence of slide aging on results of translational research studies using immunohistochemistry. Mod Pathol 2004;17:1414-20.
[4]Forse CL, Pinnaduwage D, Bull SB, et al. Fresh Cut Versus Stored Cut Paraffin-embedded Tissue: Effect on Immunohistochemical Staining for Common Breast Cancer Markers. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2019;27:231-7.
[5]He J, Liu H, Liu Y. Effect of Paraffin Sections Preservation Time on HER2 Expression in Invasive Breast Cancer. United States & Canadian Academy of Pathology 112th Annual Meeting Abstracts, 2023.
[6]Rüschoff J, Friedrich M, Nagelmeier I, et al. Comparison of HercepTest™ mAb pharmDx (Dako Omnis, GE001) with Ventana PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) in breast cancer: correlation with HER2 amplification and HER2 low status. Virchows Arch 2022;481:685-94.
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[10]Osamura RY, Kuwayama A, Katoh M. Simultaneous phenotypic and genotypic heterogeneity at the cellular level approached by HER2 gene-protein assay (GPA) in the invasive ductal carcinoma of the breast: a new approach for cancer pathobiology. San Antonio Breast Cancer Symposium 2013: abstract P4-06-12.
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[14]Wu S, Yue M, Zhang J, et al. The Role of Artificial Intelligence in Accurate Interpretation of HER2 Immunohistochemical Scores 0 and 1+ in Breast Cancer. Mod Pathol 2023;36:100054.
审批编号：CN-139750 灵验期至：2024-10-22
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